งานทบทวนทางวิชาการเกี่ยวกับความปลอดภัยของใบมะละกอพบว่า การใช้บางรูปแบบในระยะสั้นอาจทนได้ในผู้ใหญ่ แต่ยังมีข้อมูลจำกัดเกี่ยวกับการใช้ต่อเนื่องในระยะยาว ผลข้างเคียงที่มีรายงาน ได้แก่ อาการไม่สบายทางเดินอาหารและผื่นแพ้ ขณะเดียวกันก็มีข้อกังวลเกี่ยวกับผลต่อตับและปฏิกิริยากับยาบางชนิด
หญิงตั้งครรภ์ ผู้ที่มีโรคตับ ผู้ที่แพ้พืชชนิดนี้ และผู้ที่รับประทานยาประจำ ควรหลีกเลี่ยงการใช้เพื่อรักษาโรคด้วยตนเอง โดยเฉพาะผลิตภัณฑ์เข้มข้นหรือสูตรที่ไม่ทราบปริมาณสารสำคัญ
ไม่ควรคิดว่าสมุนไพรทุกชนิดปลอดภัยเพียงเพราะมาจากธรรมชาติ หากมีอาการผิดปกติหลังใช้ ควรหยุดใช้และขอคำแนะนำจากบุคลากรทางการแพทย์